Os cavernomas ou angiomas cavernosos cerebrais são raras malformações dos vasos sanguíneos do cérebro, afetando mais de um milhão de americanos e, possivelmente, o mesmo
número de brasileiros trazendo o risco vitalício de hemorragias cerebrais e convulsões. Apenas cerca de um terço dos casos podem estar ligados a mutações genéticas familiares herdadas. A maioria dos angiomas cavernosos são esporádicos e até agora sua causa era desconhecida.

Um novo estudo realizado por pesquisadores da Universidade de Medicina de Chicago, da Universidade Duke e da Universidade da Pensilvânia identificou um conjunto de mutações genéticas esporádicas que tornam mais provável que uma pessoa desenvolva essas lesões, juntamente com mutações adicionais na mesma área que alimentam a doença e o crescimento da lesão. 

Compreender as causas subjacentes dessas malformações cerebrais será a chave para identificar quais pacientes estão em risco de desenvolvimento e encontrar tratamentos eficazes contra a doença. A pesquisa foi publicada em 14 de março na Nature Cardiovascular Research.

 “Sabemos há mais de duas décadas que existe uma forma familiar de angiomas cavernosos que é herdada por meio de genes transmitidos de geração em geração. Mas na maioria das pessoas com esse tipo de sangramento cerebral, a lesão não é hereditária. E até agora, nunca soubemos por que algumas pessoas acabam aleatoriamente com essa lesão”, afirma o Prof. Issam Awad, MD, Professor John Harper Seeley de Cirurgia Neurológica e Diretor de Cirurgia Neurovascular da Universidade de Chicago.

 A nova pesquisa identificou uma combinação única de mutações que ocorre durante o desenvolvimento do cérebro que resulta em um angioma cavernoso. Primeiro, uma mutação no gene PIK3CA leva a um padrão anormal de vasos no cérebro, conhecido como anomalia venosa do desenvolvimento, ou AVD. A AVD sozinha é geralmente inócua. Mas quando uma segunda mutação em um dos vários genes, como MAP3K3, CCM1 ou KRIT1,CCM2 ou CCM3 ou PDCD10, ocorre na área da veia anormal, desenvolve-se um angioma cavernoso.

"Nós já observamos que muitas vezes essas lesões crescem junto de uma veia anormal preexistente", disse Awad. "Mas essas AVD são muito comuns - cerca de 6% a 10% das pessoas têm um, e a grande maioria nunca tem problemas. Raramente, essas veias desenvolvem um angioma cavernoso e nunca soubemos o porquê. Neste estudo, finalmente conseguimos usar a análise de mutação na própria veia, para ver por que a veia parece predisposta a esses angiomas".

Os pesquisadores puderam examinar a genética tanto do cavernoma  conectado à uma AVD, graças ao delicado método cirúrgico usado para reparar lesões hemorrágicas. Requer a remoção de pequenas porções das veias para desembaraçá-las da lesão do angioma cavernoso. Isso levou à descoberta da mutação em PIK3CA na veia e à percepção de que a mesma mutação ocorre concomitantemente com uma segunda mutação dentro do angioma.

"Isso é muito novo, porque agora podemos explicar por que a AVD  se forma em primeiro lugar", disse Awad. "Juntamente com uma segunda mutação, é a semente genética para a formação e crescimento do angioma cavernoso."

Isso não apenas fornece um mecanismo genético para a formação da AVD, mas a equipe de Chicago também descobriu moléculas circulantes no sangue que estão associadas à mutação cerebral chave. Esta é a primeira vez que um exame de sangue para uma mutação somática focal no cérebro foi descrito.

 "Agora poderemos desenvolver exames de sangue que poderão identificar essas mutações no cérebro e, no futuro, podemos desenvolver terapias que podem inibir os mecanismos que causam a formação dessas lesões", disse Awad. "Alguns dos genes que identificamos podem ser inibidos por drogas que já estão no mercado."

Os pesquisadores esperam traduzir essas descobertas em pesquisas adicionais e, finalmente, mais tratamentos para prevenir e curar angiomas cavernosos. Os próximos passos incluem a busca de biomarcadores que possam ajudar a distinguir AVD benignas daqueles destinados a desenvolver um angioma cavernoso.

“Idealmente, seremos capazes de dizer com um simples exame de sangue se você tem uma anormalidade benigna da veia, ou se tem a semente que a levará a desenvolver um angioma”, disse Awad. “Além disso, testaremos alguns desses inibidores farmacológicos das mutações que identificamos para ver se eles estabilizarão ou até diminuirão as lesões cerebrais.

"Um mecanismo não é apenas curiosidade científica", continuou ele. "Isso deve nos motivar a mudar o atendimento ao paciente. Se não conhecemos o mecanismo, não podemos ter uma terapia verdadeiramente racional".

Fonte:

Centro Médico da Universidade de Chicago

Referência do jornal:

Snellings, DA, et al. (2022) Development Venous Anomalies are a genetic primer

 for the cerebral cavernous malformations. Nature Cardiovascular Research. doi.org/10.1038/s44161-022-00035-7 .

 https://www.angioma.org/new-research-explains-relationship-between-dva-and-ccm/